Sie ist eine junge Frau aus Südafrika, gut aussehend, intelligent. Ein ganzes Leben liegt vor ihr. Ein Leben, das für Zanele vielleicht nur noch ein paar Jahre bedeuten kann. - Denn Zanele ist HIV-positiv. Sie trägt das Virus in sich, seit sie als Neunjährige von ihrem Stiefbruder vergewaltigt wurde.

Der Film "Sie nennen mich Smiley" erzählt Zaneles Geschichte, von ihrer Suche nach Heimat, nach Geborgenheit und ihrem Umgang mit der tödlichen Diagnose Aids. So führt Zaneles Schicksal die Realität der Pandemie im südlichen Afrika in erschütternder Weise vor Augen, macht jedoch gleichzeitig Hoffnung durch die Stärke und den Lebensmut von "Smiley" Zanele.